Farmaci, semaglutide e tirzepatide: dopo il diabete e l’obesità nuova sfida è l’inflammaging

(Adnkronos) – L’approccio farmacologico al sovrappeso e all’obesità in questi ultimi anni ha subito un’evoluzione significativa grazie all’introduzione di terapie talmente innovative da essere considerate, nell’Endocrinologia, la rivoluzione attesa dell’ultimo trentennio: semaglutide, agonista recettoriale di Glp-1 e tirzepatide, agonista duale dei recettori Glp-1 e Gip, analoghi delle incretine, rappresentano la più avanzata frontiera per l’ampiezza dei loro effetti benefici sulla salute metabolica globale e si confermano, con potenzialità di prevenzione e trattamento di numerose patologie croniche attraverso l’azione antinfiammatoria, leader di una longevità sana. 

Oltre al riequilibrio della cellula adiposa ‘disfunzionale’, al calo ponderale e al miglioramento della risposta insulinica nei pazienti con obesità, questi farmaci aggiungono salute globale endocrino-metabolica e cardiovascolare, riducono lo stress ossidativo e l’infiammazione sistemica cronica silente di basso grado, fattori determinanti nello sviluppo e nella progressione delle malattie cronico-degenerative sostenute dall’inflammaging, processo correlato all’invecchiamento e alla senescenza cellulare. Sono i temi affrontati dai maggiori esperti nazionali riconosciuti dell’area endocrino-cardio-metabolica riuniti a Roma in occasione del Workshop ‘Semaglutide e tirzepatide: nuova frontiera terapeutica per sovrappeso e obesità, salute metabolica e antinfiammazione’ organizzato con il contributo non condizionato di Eli Lilly e Novo Nordisk. 

Proprio a partire dal contrasto all’infiammazione età-correlata si apre la strada all’arrivo di molecole sempre più innovative che potrebbero ampliare le possibilità di cura anche per malattie neurodegenerative, come Parkinson e Alzheimer, e della sfera riproduttiva, non ultimi infertilità e ovaio policistico. Il concetto per cui l’obesità è conseguenza del mangiare tanto e consumare poco, e che basti mangiare meno per dimagrire – informa una nota – si sta ridirezionando verso un approccio radicalmente nuovo, che considera l’eccesso ponderale come una condizione dismetabolica fondata sull’evidenza che si accumula grasso nonostante il paziente non mangi molto. Il tessuto adiposo espanso, malato e ‘disfunzionale’, innesca la produzione di sostanze pro-infiammatorie, processo che si diffonde ad altre cellule e innesca ‘a cascata’ una serie di alterazioni e danni metabolici e sistemici che coinvolgono il cuore, i vasi sanguigni, i polmoni, il fegato, i reni, il cervello. 

“Il principale responsabile ormonale dell’accumulo di grasso dismetabolico (grasso non sano) all’interno delle cellule adipose è l’insulina, che non funziona come dovrebbe, e viene prodotta in eccesso, venendosi a determinare il fenomeno noto come insulino-resistenza – spiega Andrea Fabbri, professore di Endocrinologia, Università di Roma Tor Vergata – Altro elemento che favorisce questo accumulo di grasso è il cortisolo, un mix pericoloso che potenzia i rischi correlati all’obesità: aumento di grasso addominale viscerale, fegato grasso e infiammato (malattia steatosica dismetabolica), tessuto epicardico in cui si deposita grasso che infiamma il cuore, tessuto muscolare in cui il grasso agisce riducendone l’efficienza. Il grasso infiammato a sua volta peggiora l’insulino-resistenza e instaura un circolo vizioso che favorisce l’ulteriore deposito di grasso. Semaglutide e tirzepatide mimano le azioni delle incretine, enterormoni secreti dalle cellule intestinali in risposta al pasto, riducono il senso di fame, con azioni metaboliche positive: migliorano la sensibilità insulinica, riducono la resistenza insulinica, hanno azioni antinfiammatorie metaboliche specifiche che mitigano l’attività negativa del grasso disfunzionale al di là del calo ponderale. Inoltre, rallentano lo svuotamento gastrico con un conseguente abbassamento del picco di insulina post prandiale”. 

Semaglutide e tirzepatide svolgono un’azione antinfiammatoria indiretta attraverso la perdita di massa grassa e il miglioramento della sensibilità insulinica, ma anche diretta con una duplice azione centrale neuronale e periferica sui meccanismi infiammatori. La ricerca preclinica e studi clinici, come Select, dimostrano che si riduzione l’infiammazione cardiovascolare con un’efficace protezione vascolare che addirittura precede il calo del peso e si traduce in una riduzione del 20% degli eventi avversi cardiaci maggiori (Mace). I due farmaci hanno effetti antinfiammatori anche sul microbioma intestinale, attraverso un’azione indiretta sui linfociti intestinali ricchi di recettore Glp-1. Significative evidenze scientifiche dimostrano gli effetti positivi delle due molecole sulla neuroinfiammazione. 

“L’azione di semaglutide e tirzepatide non si limita a ridurre la massa grassa, ma previene anche le complicanze – afferma Costanzo Moretti, professore di Endocrinologia, Università di Roma Tor Vergata – riducendo a livello muscoloscheletrico l’osteoartrite, agendo sulle vie respiratorie superiori, a contrasto delle apnee notturne, assai pericolose, correggendo gli effetti cardiovascolari aterosclerotici, di frequente associati a diabete, ipertensione ed elevati livelli di grassi circolanti. Gli effetti metabolici vanno dalla riduzione dei livelli glicemici a digiuno, al controllo dell’ipercolesterolemia. Senza contare i benefici sul fegato, sul rene e sul sistema nervoso centrale. Tutto questo ci consente di affermare che” questi farmaci “si comportano come sostanze ‘anti-inflammaging’, interferendo su fattori stressor che modificano, durante il progressivo invecchiamento degli organi, la soglia di adattamento alla longevità”. 

Inflammaging e invecchiamento – ricordano gli esperti – si propagano da cellula a cellula, da tessuto a tessuto come una malattia infettiva. L’ipotesi è: se le patologie età-correlate condividono una medesima origine, diventa possibile curarle tutte insieme, addirittura prevenirle o rallentarle. L’inflammaging, neologismo derivato da inflammation (infiammazione) e aging (invecchiamento) è considerata ad oggi un potente fattore di rischio dovuto al processo autoinfiammatorio in atto nell’organismo dopo una certa età, che sostiene e peggiora la senescenza, e viceversa. “Uno stato infiammatorio persistente può contribuire allo sviluppo di diverse malattie età-correlate – evidenzia Claudio Franceschi, professore emerito di Immunologia, Università degli Studi Alma Mater di Bologna – All’origine del processo ci sono stimoli infiammatori costituiti dalla fisiologica produzione di molecola spazzatura che i sistemi dedicati a smaltire non riescono più a eliminare, provocando l’attivazione di alcune cellule del sistema immunitario innato che attivano la reazione infiammatoria per difendere l’organismo ed eliminare la spazzatura. Semaglutide e tirzepatide stanno dimostrando di avere un’azione antinfiammatoria importante. Potrebbero essere in grado di agire sull’inflammaging, con tutte le possibili conseguenze”. 

Uno dei temi più attuali su cui si sono concentrati gli esperti riguarda il percorso da seguire per costruire e mantenere una longevità sana (Healthspan) e perché e come i 2 farmaci rappresentino una vera e propria rivoluzione terapeutica.  

“Non esiste un singolo rimedio terapeutico o proiettile magico, ma si tratta di un ecosistema a cui dobbiamo cercare di aderire con serenità, senza esasperazioni – osserva Camillo Ricordi, professore di Chirurgia, Direttore Cell Transplant Center e Direttore Emerito Diabetes Research Institute, Università di Miami – Non è mai troppo tardi per intervenire. Abbiamo già utilizzato da un decennio questi farmaci come terapia complementare nei trapianti di isole per trattare i casi più gravi di diabete. È stato dimostrato che i Glp-1 Ra (receptor agonist) non solo riducono l’infiammazione e migliorano la salute delle cellule beta del pancreas che secernono insulina, ma hanno anche un ruolo immunomodulante che può aiutare a prevenire episodi di rigetto delle cellule trapiantate. Ora si stanno affacciando molecole ancora più potenti e promettenti, fra queste: retatrutide, triplo agonista simultaneo dei recettori di Glp-1, Gip e glucagone, che in studi clinici iniziali ha mostrato riduzione del peso fino al 24% in soggetti con obesità non diabetica; gli analoghi dell’amilina a lunga durata d’azione, come cagrilintide da sola o in associazione a semaglutide e tirzepatide. Sono anche in studio formulazioni orali e nuove vie di somministrazione per accrescere l’aderenza e l’accessibilità a questi e a molti altri farmaci in arrivo”. 

Oltre 2,2 milioni di giovani in Italia presentano problemi di sovrappeso o sono francamente obesi. Mentre il sovrappeso va trattato con la dieta alimentare, sana e adeguata alle necessità caloriche dell’individuo, e associata al movimento, l’obesità grave merita un’attenzione speciale. “Alle prime 2 strategie va associata obbligatoriamente la terapia farmacologica, infatti un bambino/adolescente gravemente obeso ha il 90% di rischio di sviluppare attorno ai 20-30 anni le complicanze più serie che l’obesità porta con sé – sottolinea Marco Cappa, professore di Pediatria, responsabile Unità di Ricerca Terapie innovative in Endocrinologia Ospedale Bambino Gesù, Irccs di Roma – Ben vengano quindi i nuovi farmaci come le incretine per poter prevenire le pericolose comorbidità obesità correlate. È necessario identificare le categorie più a rischio e intervenire precocemente con questi farmaci per contrastare l’evoluzione della malattia. Le evidenze dimostrano che queste incretine possono avere un ruolo importante all’interno del nucleo famigliare disfunzionale sotto il profilo alimentare, inducendo, se correttamente utilizzate e sotto stretto controllo dello specialista, una sorta di ‘rieducazione’ alla sana alimentazione e all’attività fisica”. 

Il dibattito attorno a semaglutide e tirzepatide continua, a volte con toni accesi, all’interno della comunità scientifica. Quello che preoccupa i medici è la richiesta pressante di utilizzo scorretto di questi farmaci da parte di persone che non rientrano nel target specifico di trattamento, ben definito dalle indicazioni approvate dall’Agenzia Italiana del farmaco (Aifa). Un altro problema da risolvere è la democratizzazione dell’accesso e la sostenibilità economica di queste strategie farmacologiche per la popolazione e per i sistemi sanitari.  

“L’obesità è una malattia – rimarca Paolo Sbraccia, direttore Centro Obesità Policlinico di Roma Tor Vergata – L’utilizzo di semaglutide e tirzepatide, dotati di una buona/ottima efficacia a seconda della risposta individuale, buone tollerabilità e sicurezza, che influenzano positivamente la salute del cuore, delle arterie, del fegato e dei reni, potrebbe forse produrre un certo cambiamento culturale, inteso come educazione e spinta a un più sano stile di vita e alimentazione corretta. Resta da superare l’ostacolo all’accesso a queste terapie. Questo è uno di quei casi in cui l’innovazione non riesce a coniugarsi con la sostenibilità del Ssn, ma qualcosa cambierà: a livello politico e regolatorio si stanno facendo numerosi passi necessari volti a individuare le priorità per questa importante patologia. Tuttavia, è bene ricordare che questi farmaci, proprio per la loro potente e ampia efficacia – conclude – vanno assunti solo dopo una attenta valutazione clinica dell’obesità da parte dello specialista e sotto un rigoroso e continuo controllo prolungato nel tempo”.  

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